Claudio Santamaria s'est notamment produit dans Aspettando il Sole de Ago Panini, Casino Royale de Martin Campbell ou encore Romanzo Criminale de Michele Placido. On a pu le voir dans Ma Quando Arrivano le Ragazze de Pupi Avati, The Card Player de Dario Argento, PAZ de Renato De Maria.
Il a incarné le personnage principal des téléfilms Rino Gaetano - Ma il Cielo è Sempre più Blu de Marco
Turco et Il caso Soffiantini de Riccardo Milani. Prenant toujours le risque d'aller au delà, Santamaria tourne en 2008 l'ambitieux film de Marco Bechis : La Terre des Hommes Rouges dans lequel il joue le rôle de Roberto.
