Pour financer son rêve d'enfant de devenir acteur, Desmond Harrington travaille quelques années comme paysagiste et barman afin de se payer des cours de comédie à Manhattan avec John Strasberg.
Sa carrière débute par une brève apparition dans le film de Luc Besson "Jeanne d'Arc", avec Milla Jovovich, John Malkovich et Dustin Hoffman où il joue Aulon. Il tourne ensuite aux côtés de Ben Affleck et Giovanni Ribisi dans "Boiler Room", puis dans "Drop Back" avec James LeGros et Amber Valetta, film qui était en compétition au festival du film indépendant de Sundance.
En 2000, il jour dans un film indépendant "Massholes", puis tient un rôle en 2001 dans "My First Mister" de Christine Lahti. La même année, il est au casting de la comédie "Riding In Cars with Boys" avec Drew Barrymore et Brittany Murphy.
L'année suivante, il joue dans un film d'horreur, "Le vaisseau de l"Angoisse", avec aussi Juliana . Peu après, il fait ses débuts à la télévision en jouant dans la série de science-fiction produite par Spierlberg, "Disparition" dans laquelle il incarne Jesse Keys.
En 2003, il obtient son premier vrai rôle principal encore dans film d'horreur, "Détour Mortel", aux côtés d'Eliza Dushku.
Entre 2003 et 2004, il joue dans trois films aux ambiances plutôt sombres : Love object, Wrong Turn et Three Way.
Il tourne ensuite dans des films au succès public mitigé avant de rejoindre en septembre 2008 le casting de la série Dexter pour sa troisième saison. Il y incarne l'impulsif détective Joey Quinn.
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