Né à Versailles, le 10 octobre 1947 d'un père ingénieur du son et d'une mère qui fut la scripte de Sacha Guitry. Il débute au cours d'art dramatique de Périmony, et s'intéresse déjà à l'écriture. Puis Francis Perrin passe le concours du conservatoire de Paris. Louis Seigner est son professeur, il lui fait travailler les rôles de valets du répertoire aux côtés de Villeret, Huster, Veber, Dussollier, Nathalie Baye, Spiesser, entre autres.
Il entre ensuite à la Comédie Française en 1972. Il y joue quatre grands rôles, et met en scène Le médecin volant de Molière. Il devient régisseur au théâtre Antoine, mais c'est au théâtre des Bouffes-Parisiens an plus tard qu' il décroche un rôle important dans une pièce de Barillet et Grédy : Une rose au petit déjeuner.
Ses vrais débuts au cinéma se font en 1974, avec Bertucelli dans On s'est trompé d'histoire d'amour. Dès lors il tourne une série de films dans lesquels il tient des seconds rôles, jusqu'en 1980. Il rencontre alors Claude Confortes qui lui propose de tourner dans Le roi des cons. En parallèle, il se produit au théâtre des Champs-Elysées dans son premier one-man-show : Je suis bien.
Après une pause, il retrouve la scène grâce à Marcel Maréchal dans Glengarry Glen Ros, de David Mamet. En 1986, Francis Perrin est sur les planches dans un autre one-man-show : Mon Panthéon est décousu. En 1987, il joue et met en scène Le barbier de Séville, au Théâtre des Célestins, à Lyon. François Léotard lui remet la médaille de l'Ordre du Mérite. Il devient directeur du Théâtre Montansier à Versailles en 1992 et y reste jusqu'en 2000.
Francis Perrin réalise Tête à claques en 1982, suivi presque aussitôt du Le joli coeur. Conforté par le succès, il tourne un troisième film : Ça n'arrive qu'à moi.
A partir de 1988, il enchaîne les pièces de théâtre et les films, restant dans le registre de la comédie (Marcel Pagnol, Marcel Aymé). Il s'intéresse à Feydeau avec La main passe en 2000 et Le dindon en 2002. Côté cinéma, il tourne avec Coline Serreau dans La belle verte en 1996 puis on le retrouve dans Lune de miel près de dix ans plus tard. En 2007, il est à l'affiche de Chat et Souris, mis en scène par Jean-luc Moreau : spectacle à l'affiche jusqu'en 2009 (plus de 400 représentations).
En 2009, on peut le voir sur scène dans Bonté Divine, sous la direction de Christophe Lidon.
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