Diplômé de la prestigieuse Ecole Nationale d’art dramatique de New Delhi, Irrfan Khan a fait ses débuts d’acteur dans SALAAM BOMBAY ! de Mira Nair. Il est devenu très populaire grâce à son rôle dans la série télévisée « Banegi Apni Baat ».
Figurant parmi les rares acteurs du cinéma hindi d’âge mûr, il a tenu le rôle-titre du film MAQBOOL de Vishal Bharadwaj, une version de Macbeth se déroulant à Bombay, et son interprétation lui a valu la totalité des grands prix d'interprétation du cinéma indien. Il a également été salué pour sa prestation dans HASSIL, une histoire d'amour.
Il a été l'interprète de THE WARRIOR, du réalisateur britannique Asif Kapadia, lauréat du BAFTA Award du meilleur film en 2003, et a joué depuis un immigrant indien aux Etats-Unis dans UN NOM POUR UN AUTRE de Mira Nair, avec Kal Penn et Tabu. Il a incarné le Capitaine suivant la piste des kidnappeurs de Daniel Pearl dans UN COEUR INVAINCU de Michael Winterbottom, avec Angelina Jolie.
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