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L'agent spécial Strahm est mort, et le détective Hoffman s'impose alors comme le légataire incontesté de l'héritage du Tueur au Puzzle. Cependant, tandis que le FBI se rapproche de plus en plus dangereusement de lui, Hoffman est obligé de commencer un nouveau jeu qui révélera enfin quel est le véritable grand dessein derrière les machinations du Tueur au Puzzle...
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Le Tueur au puzzle et sa protégée Amanda sont tenus pour morts. Malgré tout, ils parviennent encore à semer la terreur en kidnappant Rigg, un officier des SWAT, et en l'introduisant de force dans un de leurs horribles jeux. Assisté de deux profilers du FBI, les agents Strahm et Perez, l'inspecteur Hoffman ne dispose que de 90 minutes pour surmonter les terribles épreuves du fameux Tueur et ainsi sauver son vieil ami d'une mort certaine.
Le Tueur au puzzle et sa protégée, Amanda, ont disparu, mais la partie continue. Après le meurtre de l'inspectrice Kerry, deux profileurs chevronnés du FBI, les agents Strahm et Perez, viennent aider le détective Hoffman à réunir les pièces du dernier puzzle macabre laissé par le Tueur pour essayer, enfin, de comprendre. C'est alors que le commandant du SWAT, Rigg, est enlevé... Forcé de participer au jeu mortel, il n'a que 90 minutes pour triompher d'une série de pièges machiavéliques et sauver sa vie.