Directeur artistique de la Stage Company of South Australia de 1977 à 1987, participant activement à l'explosion culturelle australienne des années 70 et 80, John Noble est d'abord un acteur de théâtre, qui se produit en premier lieu avec les plus prestigieuses compagnies théâtrales de son pays. Au cours de sa carrière, il mettra en scène plus de 80 pièces de théâtre, dont certaines («Sons of Cain» et «Percy and Rose») connaissent un certain succès.
Noble démarre sa carrière au cinéma dès le milieu des années 80 (Call me Mr Brown, The dreaming de Mario Andreacchio, A sting in the tail d'Eugene Schlusser ou The Nostradamus Kid de Bob Ellis ). John Noble finit par tenir à la télévision le rôle régulier du Dr. John Madsen dans la série australienne All Saints. Il devient la guest star de The Lost World et de The Bill. Parallèlement, il dirige le département d'art dramatique de la Brent St. School of Arts de Sydney de 1997 à 2000 et y enseigne l'art dramatique dans plusieurs établissements.