Marcia Cross commence sa carrière au théâtre. Parallèlement, elle fait ses début sur le petit écran dans la série The Edge of Night alors dans sa 26ème saison.
Entre 1984 et 2005, Marcia Cross tourne dans les feuilletons les plus populaires de l'époque, comme Côte Ouest ou On ne vit qu'une fois. Elle fera également des apparitions dans de nombreux films qui n'ont pas forcément connu un grand succès public.
En 1992, elle intègre l'équipe de Melrose Place, feuilleton à succès dans les années 90. Au départ elle n'est engagée que pour un seul épisode, mais son personnage de médecin déséquilibré ne laisse pas indifférent, et elle signe pour plusieurs saisons. En 1997, Marcia Cross lassée, quitte la série. Parallèlement à son rôle dans Melrose Place, elle suit des études de psychologie à l'Université d'Antioch en Californie. Une fois son diplôme obtenu, elle décroche un rôle récurrent dans la série Everwood, qui connaîtra un grand succès aux Etats-Unis. Au bout d'un an, elle quitte le casting.
En 2003, Marcia Cross passe un casting pour incarner l'une des héroïnes d'une toute nouvelle série alors en préparation,
Desperate Housewives, qui lui offrira sans doute le rôle le plus important de sa carrière. Au départ elle auditionne pour le rôle d'Edie Britt, la sulfureuse agent immobilier de Fairview. Les producteurs préfèrent lui confier le rôle de Bree Van De Kamp, bourgeoise rigide et maniaco-compulsive, ce que l'on fait de mieux dans le genre réactionnaire de la middle class banlieusarde américaine. Elle retrouve au casting Doug Savant avec lequel elle avait travaillé sur le tournage de
Melrose Place. La série bat des records d'audiences dans tous les pays où elle est diffusée. Un succès public mais aussi critique, Marcia Cross est nommée pour de nombreuses récompenses comme les Golden Globe ou les TV Guide Award.
