Maria de Medeiros est née le 19 Août 1965 à Lisbonne (Portugal) dans une famille d'intellectuels. Sa mère est journaliste, son père pianiste, compositeur, chef d'orchestre et historien de la musique.
Elle a vécu toute son enfance à Vienne en Autriche, puis a suivi ses parents à Lisbonne à la suite de la Révolution des Oeillets en 1974. Elle a fait la totalité de sa scolarité au Lycée Français.
A dix huit ans, elle s'installe en France où elle commence des études de philosophie avant d'intégrer l'Ecole Nationale Supérieure des Arts et Techniques du Théâtre dans la classe de Brigitte Jaques.
Deux ans plus tard, elle entre au Conservatoire National Supérieur d'Art Dramatique de Paris. Au même moment, elle joue au théâtre de l'Athénée, Elvire, Jouvet 40, avec Philippe Clévenot, sous la direction de Brigitte Jaques.
Par la suite, Maria alternera pièces de théâtre en France et films dans divers pays. Elle joue Corneille, Federico Garcia Lorca, Mairet, Calderón.
Aux Etats-Unis, sa ressemblance avec Anaïs Nin pousse le réalisateur Philip Kaufman à en faire son héroïne dans Henry & June en 1990. En 1994, c’est la consécration : elle joue la petite amie de Bruce Willis dans Pulp Fiction de Quentin Tarantino. Récemment, on l’a vue aux côtés d’Isabella Rossellini dans The Saddest Music in the World de Guy Maddin.