Avant de débuter au cinéma en 1954 avec un rôle dans Les Diaboliques d’Henri-Georges Clouzot puis dans Ah ! les belles bacchantes, Michel Serrault a longtemps accordé son temps au théâtre. Il fait partie de la troupe Les Branquignols et son duo avec Jean Poiret marque le temps des cabarets parisiens des années 50 et 60.
Sur grand écran, son registre comique l'amène à jouer dans Assassins et voleurs (1957) de Sacha Guitry avec Jean Poiret, Le Viager (1972) de Pierre Tchernia avec Michel Galabru. Sa collaboration avec le gendarme de Saint-Tropez se poursuit dans Les Gaspards, Room service avant de côtoyer un autre gendarme de la côte d'Azur, Louis de Funès dans Nous irons à Deauville, Des pissenlits par la racine et Carambolages.
Le succès international de la pièce de théâtre de Jean Poiret, La Cage aux folles, adaptée à l'écran par Edouard Molinaro lui vaut un César en 1979 pour son rôle d'Albin.
En étrangleur de femmes dans L'Ibis rouge (1975), en banquier véreux dans L'Argent des autres (1978) ou en notable accusé d'avoir violé et tué une petite fille dans Garde à vue (1981), Michel Serrault enchaîne les rôles sombres. C'est durant cette période qu'il perd sa fille Caroline, âgée de 19 ans, dans un accident de la route à Neuilly sur Seine en 1977.
L'acteur reçoit un 3ème César en 1995 pour son rôle dans Nelly et Monsieur Arnaud de Claude Sautet.
Il souffrait d’une maladie rare, appelée polychondrite atrophiante, qui se caractérise, entre autre, par la diminution des cartilages du nez et des oreilles.
Hospitalisé à l'hôpital américain de Neuilly d'où il était sorti fin juin pour se rendre dans sa résidence secondaire à Honfleur, il décéde à Honfleur le 29 juillet 2007, à l’âge de 79 ans, des suites d’une longue maladie.
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