Omar Epps a suivi l'enseignement de la High School of Performing Arts de New York. Depuis 1991, il alterne régulièrement les rôles sur le grand et le petit écran. C'est en 1992 avec le film Juice d'Ernest Dickerson qu'il fait ses premiers pas au cinéma.
En 1996, Omar Epps tourne dans la comédie Spoof movie de son ami d'enfance Marlon Wayans. Le rôle qui lui permet de se faire un peu mieux connaître du grand public est celui du Dr Dennis Grant dans la série à succès Urgences.
En 1997 il intègre le cating du film Scream 2 de Wes Craven. Curieux, Omar mélange les genre et tourne aux côté de Bruce Willlis dans la comédie familiale Breakfast champions d'Alan Rudolph en 1999. La même année il donne la réplique à Claire Danes dans le policier th Mod Squad.
En 2000 il est à l'affiche de nombreux films, il incarne Marcus dans une version moderne de Dracula, puis campe un membre de gang dans Mon frère Aniki.. En 2004 on le retrouve à l'affiche de 2 films au côtés de grands noms du cinéma : Meg Ryan dans Dans les Cordes et Jude Law dans Irrésitible Alfie.
2004 est une année charnière pour le jeune acteur qui retrouve un personnage de médecin à la télévision intègre mais cette fois dans la série Dr House où il incarne le Dr Eric Foreman
Omar Epps est également l'un des membres du duo rap Wolfpack dont il réalise les clips. Il a également dirigé certaines vidéos de Heather B ou Special Ed.
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