Samaire Amstrong est née le 31 octobre 1980 à Tokyo, au Japon.
Après avoir fait ses études à l'University of Arizona, elle s'est installée à Los Angeles et a décroché rapidement un rôle régulier dans la série Freaks and Geeks. Elle a ensuite été la guest star de Amy, La vie à cinq, Lydia de Lucca, Urgences, et a tenu un rôle clé dans un épisode particulièrement remarqué de X-Files.
Elle a tenu son premier rôle au cinéma dans la comédie parodique Sex academy de Joel Gallen.
Samaire Armstrong également Emily dans la série Entourage. Entertainment Weekly l'a élue Révélation de l'année 2004 pour ce rôle et celui de The OC. Elle a tenu le rôle principal du thriller Stay alive de William Brent Bell. On la retrouve dans It's a boy girl thing de Nick Hurran pour la société de production d'Elton John, Rocket Pictures, et dans Rise de Sebastian Gutierrez, avec Lucy Liu.
En 2006 elle est à l'affiche de Lucky girl de Donald Petrie.
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