En 1986, un enregistrement de "Bzzz !", une émission qu'elle anime avec son complice Bruno Carette, enthousiasme Alain De Greef, alors Directeur des Programmes de Canal +. Tous deux rejoignent alors Alain Chabat et Dominique Farrugia pour leur première émission en commun, "Objectif nul", en février 1987. S'en suit le "JTN", diffusé dans le cadre de "Nulle Part Ailleurs", qui asseoit la réputation potache et délurée de la troupe. Le succès est tel que certains sketches deviennent cultes (les fausses pubs). En 1989, Chantal Lauby joue aux côtés de Daniel Prévost dans la pièce "Vite une femme !".
Malgré la disparition de Bruno Carette, Les Nuls continuent sur leur lancée, avec "Les Nuls, l'émission", qui s'arrêtera en 1994 pour laisser au trio le temps d'écrire leur premier film, La cité de la peur. Triomphe au box-office, le film permet aux "Nuls" de s'arrêter en pleine gloire et de passer à d'autres projets. S'accumulent ensuite plusieurs petits rôles dans XY, Delphine 1- Yvan 0, Didier puis dans la sitcom Evamag. Après un rôle principal (celui d'une femme-flic dans Antilles sur Seine de Pascal Légitimus), elle fait une apparition remarquée en espion dans Astérix et Obelix : Mission Cléopatre. Chantal Lauby s'essaye à la réalisation en 2002 avec Laisse tes mains sur mes hanches, une comédie qui obtient un joli succès critique et public.
Elle apparaît ensuite dans le premier film de Maurice Barthélemy, Casablanca driver, et dans le pétillant Toi et moi, où elle dorlote Julie Depardieu et Marion Cotillard. En 2008, elle incarne la mère hautement indigne de Mélanie dans Vilaine.
