Il tourne dans plusieurs séries ( PARENTHOOD , THE OUTSIDERS ...) et interprète le Dr. Frank-N-Further au Tiffany Theatre de Los Angeles à l' occasion du vingt-cinquième anniversaire du légendaire Rocky Horror Picture Show de Richard O'Brien.
En parallèle de son groupe Ear 2000, dont la chanson " THE RACE " figure dans la bande sonore de Scream 2, David Arquette s'illustre dans de nombreux films indépendants présentés au festival de Sundance, dont Dream with the fishes , Johns et The Alarmist. Principalement connu pour le rôle de l'officier de police Dewey dans la trilogie Scream, on a pu le voir aussi dans le film Buffy, the vampire slayer qui a lancé la série phare. Il tourne aussi dans College Attitude, apparaît dans la troisième saison de Friends puis dans Destination Graceland.
David Arquette a fait au cours des derniers mois l' une de ses rares incursions dans le registre dramatique avec le film de Tim Blake Nelson consacré aux Sonderkommandos " THE GREY ZONE ", dans lequel il a pour partenaires Harvey Keitel, Steve Buscemi et Mira Sorvino. En 2005 il est à l'affiche de Les aventures de Shark boy et Lava Girl de Robert Rodriguez.
On le retrouve en 2008 dan sla comédie d'Andrew Fleming, Hamlet 2.