Né en 1961, Evan Handler a d’abord été salué comme l'interprète de rôles principaux dans 7 productions à Broadway dont Six degrés de séparation, I Hate Hamlet, Brighton Beach Memoirs, Broadway Bound, et Master Harold… and the Boys.
L'acteur tient ensuite un petit rôle dans les longs métrages Taps de Harold Becker, La rançon de Ron Howard et le téléfilm The Three Stooges puis trouve une notoriété plus grande au sein des séries comme Sex and the City, It’s Like, You Know… et Studio 60 on the Sunset Strip. Alors qu'il fait de mémorables participations en guest star dans Lost, les disparus, A la Maison Blanche, Six Feet Under et Friends, Evan Handler partage la vedette de la série Californication avec David Duchovny : il y incarne Charlie, agent et ami du héros, Hank Moody.
Malade d'une leucémie depuis plus de 20 ans, il est aussi éducateur en soins médicaux, activiste, et utilise sa notoriété pour redonner de l'espoir à ceux qui souffrent de cette maladie. Il est l’auteur de 2 livres, Time on Fire : My Comedy of Terrors, dans lequel il raconte son étonnante guérison et ses rapports avec le personnel soignant, et It’s Only Temporary : The Good News and the Bad News of Being Alive, qui décrit ses 20 dernières années avec la maladie.
En 2008, Handler retrouve son personnage d' Harry Goldenbatt dans le film adapté de la série Sex and the city.
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