Lorsqu'il apprend qu'il ne peut changer d'orientation en cours de cursus, il préfère quitter l'université et commence à écrire son premier scénario, Wise Guys. Quand ce dernier débarque de sa petite ville de Mamaroneck à Los Angeles dans les années 80, il a en tout et pour tout 800 $ en poche. Au bout de quatre ans son scénario Wise Guys devient un film (inédit en France) de Brian de Palma, interprété par Danny De Vito et Joe Piscopo. Sur sa lancée, il écrit une comédie, Midnight Run, réalisée par Martin Brest avec Robert De Niro et Charles Grodin.
George Gallo écrit, entre autres, les scénarios de Bad Boys, avec Will Smith et Martin Lawrence, Mon ami Spot, ou Mon voisin le tueur II (The Whole Ten Yards). Son premier film en tant que réalisateur, 29th Street, avec Danny Aiello et Anthony LaPaglia, reçoit un excellent accueil critique. En 1994, George Gallo réalise Trapped in Paradise, interprété par Nicolas Cage, Jon Lovitz et Dana Carvey. En 2001, il travaille avec le comique Eddie Griffin sur le long- métrage Double Take. En 2008, il réunit Meg Ryan et Antonio Banderas pour Mon espion préféré.
