Melissa Sagemiller est née en 1974 à Washington, District of Columbia, aux Etats-Unis. Elle commence par étudier la danse modern' jazz et les claquettes dès l'âge de 3 ans. Elle a fait ses débuts sur scène à 9 ans dans "To Kill a Mockingbird" et continue par la suite à se produire sur scène régulièrement, tout en des études d'histoire de l'art à l'University of Virginia.
On a pu la voir au cinéma dans L'enlèvement de Pieter Jan Brugge, Soul survivors de Steve Carpenter, Get over it de Tommy O'Haver, Life on the ledge de Lewis Helfer, Sorority boys de Wallace Wolodarsky, Love object de Robert Parizi et aussi dans Standing still de Matthew Weiss. Elle a également joué dans la série "New York, unité spéciale".
Plus récemment, on a pu la voir à la télévision dans "Sleeper Cell", la série originale de Showtime nommée à l'Emmy et au Golden Globe, et au cinéma dans Mr. Woodcock de Craig Gillespie, avec Billy Bob Thornton, Susan Sarandon et Seann William Scott.
En 2006 elle joue aux côtés de Kevin Costner dans le film de Andrew Davis, Coast Guards.
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