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Les flics de choc Martin Riggs et Roger Murtaugh, accompagnés de la troublante et explosive Lorna Cole et de l'encombrant Leo Getz, sont de retour pour de nouvelles aventures à tombeau ouvert. Cette fois-ci, pour avoir fourré leurs nez dans une histoire d'immigration clandestine, ils se mettent à dos toute la mafia chinoise.
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Pour Jerry, sans cesse hanté par des visions fugaces, tout ce qui l'entoure n'est que complots en tous genres. Pourtant, il n'est pas un paranoïaque ordinaire : ses flashes sont trop réalistes. Qui est-il vraiment, ou qui a-t-il été ? Sans doute quelqu'un de gênant, comme en témoigne ces gens qui l'enlèvent, menacent sa vie et celle de sa chère Alice...
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Tueur professionnel, Robert Rath n'aspire plus qu'à décrocher. Il se découvre inopinément un jeune alter égo, Miguel Bain, qui le considère comme son maître et le seul obstacle vers la gloire. Après un premier affrontement, Rath sauve la vie d'Electra, pirate en informatique. L'Organisation charge Bain d'assassiner le couple...
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Le sergent Murtaugh est à deux doigts de la retraite, mais une imprudence de son partenaire Riggs leur vaut d'être rétrogradés au rang de simple flic. Ils n'en décident pas moins de continuer à leur compte l'enquête commencée sur un trafic d'armes volées dans leur commissariat, en compagnie de Lorna Cole, énergique inspectrice de l'IGS.
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Les explosifs Riggs et Murtaugh mettent à jour un énorme trafic de drogue dirigé par Arjen Rudd, de l'ambassade sudafricaine. Ce n'est certainement pas l'immunité diplomatique qui va les géner, mais peut-être plutôt ce bavard de Léo Getz, petit comptable magouilleur dont ils sont chargés de la protection.
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Roger Murtaugh, policier noir proche de la retraite et père de famille, se voit adjoindre comme coéquipier Martin Riggs dit ''L'arme fatale'', policier exemplaire qui joue au trompe-la-mort depuis le décès de sa femme, et qui l'entraîne dans le démantèlement d'un réseau de trafiquants. En retour, ces derniers kidnappent la fille de Roger...