Habitué à incarner des personnages terrifiants, il a notamment été un loup-garou dans Cursed et "Le Père" dans la série Les Maîtres de l'Horreur.
Derek Mears a également joué l'homme lézard dans le La Colline a des yeux 2 de Martin Weisz (2006). En 2009, il incarne le célèbre tueur au masque de hockey Jason Voorhees dans le remake de Vendredi 13 (1980) réalisé par le cinéaste allemand Marcus Nispel, à qui l'on doit déjà la relecture de Massacre à la tronçonneuse et Pathfinder.
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