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Le plus grand musée du monde vient d’accueillir de nouvelles expositions, et parmi elles, l’ancestrale tablette des pharaons aux pouvoirs magiques. Désormais la nuit, toutes les animations du musée prennent vie – y compris le maléfique pharaon Kahmunrah, et ses acolytes Al Capone, Ivan le Terrible et Napoléon. Le gardien de musée Larry et ses vieux amis le Président Roosevelt, Attila, T-Rex, le Romain Octavius et Jedediah le cowboy vont devoir livrer une bataille acharnée – et délirante – contre ces animations malintentionnées.
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Père divorcé, Larry, instable au niveau professionnel, a peur de passer pour un loser auprès de son fils. Il est embauché au muséum d'Histoire naturelle. Ce dernier renferme dans ses murs un secret mystérieux et stupéfiant que Larry ne va pas tarder à découvrir avec affolement : la nuit, toutes les expositions prennent vie !
