Pas si MolNée dans le Connecticut et diplômée du William Esper Studio, elle a débuté au cinéma dans Girl 6 de Spike Lee.On a pu la voir dans Nos funérailles de Abel Ferrara, Les joueurs de John Dalh et Celebrity de
Woody Allen. Elle a également joué face à
Ray Liotta et
Joseph Fiennes dans Les amants éternels de
Paul Schrader et dans Just looking de Jason Alexander.
Gretchen Mol a tenu le rôle-titre dans The notorious Bettie Page de Mary Harron qui fut très remarqué au Festival de Toronto en 2005. Elle a également tenu l’un des rôles vedettes de
Puccini et moi de
Maria Maggenti et a tourné le film Trainwrecked : my life as an idiot.
Au cours de l’hiver 2003-2004, elle a joué Roxie Hart dans Chicago à Broadway. Auparavant elle avait tenu l’un des rôles principaux de l’adaptation cinéma de Fausses apparences de Neil Labute avec Paul Rudd, Rachel Weisz et Fred Weller.