Makatsch est née à Düsseldorf, en Allemagne, fille de Rainer Makatsch, ancien gardien de but de l'équipe nationale allemande de hockey sur glace. Elle a passé plusieurs mois au Nouveau-Mexique en 1988 pour améliorer son anglais, puis a étudié les sciences politiques et la sociologie à l'Université de Düsseldorf pendant quatre semestres, avant de suivre un apprentissage de couturière jusqu'en 1994. Sa carrière à la télévision a commencé en 1993, quand elle a été engagée par la chaîne musicale VIVA pour animer des émissions comme Interaktiv et Heikes Hausbesuche. Deux ans plus tard, le 13 août 1995, elle devient présentatrice du classement musical allemand BRAVO TV, diffusé par RTL II, un poste qu'elle occupe jusqu'à l'été 1996. En 1997, elle commence à animer son propre talk-show hebdomadaire en fin de soirée intitulé Heike Makatsch Show. Cependant, en raison de faibles audiences, l'émission est annulée après seulement huit épisodes. Makatsch fait ses débuts au cinéma en 1996, quand elle joue dans Männerpension de Detlev Buck (traduit en anglais par « Jailbirds ») ; elle reçoit le Bavarian Film Award du jeune talent le plus prometteur pour sa performance. Depuis, elle a participé à plusieurs productions en allemand et en anglais.