Originaire de Caroline du Nord, Zach Galifianakis part tenter sa chance à New York après avoir loupé d'un point son dernier examen à l'Université d'État de la Caroline du Nord.
Embauché comme serveur, il crée ses premiers numéros dans une cafétéria de Times Square et fait son entrée à la télévision avec la série comique "Boston Common" avant de s'illustrer dans les talk-shows de David Letterman et de Conan O'Brien...
Zack prête sa plume à plusieurs séries (Reno 911, Dog bites man...) et, entre deux one man show, tourne dans Jackpot avec Cameron Diaz, La femme de ses rêves des frères Farrelly, Into the wild de Sean Penn... C'est avec Very Bad Trip, comédie loufoque de Todd Phillips, que Zack accède à une meilleure notoriété en France.
