Il y a 17 ans, Felix Ungar et Oscar Madison ont tenté de cohabiter. Pari difficile que celui de réunir un souillon et un maniaque. Et comme ces vieux bougons ont leur caractère, cela fit des étincelles. Les voici aujourd'hui contraints de se fréquenter à nouveau, puisque leurs enfants respectifs, amoureux l'un de l'autre, vont se marier...
Le fœtus mutant est né. Le Dr Helmer devient la cible de critiques acerbes suite à une opération ratée qui a laissé un patient dans le coma. Il commence à se tourner vers les arts obscurs pour écarter ceux qui cherchent à mettre fin à sa carrière. Mme Drusse, cette hypocondriaque qui voyait des maladies partout, finit par connaître un vrai problème médical quand une ambulance la percute.