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Après les événements liés à l'affrontement avec Mysterio, l'identité secrète de Spider-Man a été révélée. Il est poursuivi par le gouvernement américain, qui l'accuse du meurtre de Mysterio, et traqué par les médias. Cet événement a également des conséquences terribles sur la vie de sa petite-amie M.J. et de son meilleur ami Ned. Désemparé, Peter Parker demande alors de l'aide au docteur Strange. Ce dernier lance un sort pour que tout le monde oublie que Peter est Spider-Man. Mais les choses ne se passent pas comme prévu, et cette action altère la stabilité de l'espace-temps. Cela ouvre le « multivers », un concept terrifiant dont ils ne savent quasiment rien...
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Pour la première fois dans l’histoire cinématographique de Spider-Man, l’identité du héros sympa du quartier est révélée, et ses responsabilités de super héros entrent en conflit avec sa vie privée, mettant ainsi en danger ses proches. Quand il demande de l’aide à Doctor Strange pour rétablir les choses et garder son secret, le sort ouvre une brèche dans leur monde, libérant les méchants les plus puissants ayant jamais combattu un Spider-Man dans tous les univers confondus. A présent, Peter va devoir affronter son plus grand défi, qui altèrera non seulement son futur, mais aussi celui du multivers.