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Leonard Shelby ne porte que des costumes de grands couturiers et ne se déplace qu'au volant de la dernière-née des Jaguar. En revanche, il n'habite que dans des motels miteux et règle ses frais avec d'épaisses liasses de billets. L'existence de Leonard Shelby est tout entière consacrée à une vengeance: il traque l'homme qui a violé et assassiné sa femme. Cette recherche s'avère cependant compliquée du fait qu'il souffre d'une forme rare et incurable d'amnésie.
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Bill, jeune londonien ordinaire, se rêve romancier. C'est sans doute pour cela qu'il suit de manière quasi-obsessionnelle des inconnus repérés au hasard de ses errances. Un jour, il suit Cobb, dandy-cambrioleur qui deviendra pour lui un indispensable et providentiel ami. Mais les apparences peuvent parfois être trompeuses...