Après avoir abandonné le lycée en cours de bac, Gérard Darmon suit des cours d'art dramatique, mais est recalé à l'entrée du Conservatoire national supérieur d'art dramatique. Il se produit alors dans des cafés-théâtres. Après un petit-rôle dans Les aventures de Rabbi Jacob, il perce au cinéma dans Diva de Jean-Jacques Beineix et Le grand pardon d'Alexandre Arcady.
Sa filmographie s'est ensuite enrichie de nombreux seconds-rôles et premiers rôles dans tous les genres. Citons Les princes, 37°2 le matin, ainsi que Il y a des jours… et des lunes, La belle histoire et Tout ça… pour ça ! de Claude Lelouch.
En 1993 la jeune génération le découvre auprès des Nuls dans La cité de la peur, gros succès du box-office français et désormais culte. Dès lors, Darmon montre un goût prononcé pour al comédie avec Astérix et Obelix : mission Cléopâtre, 3 zéros, Les Parrains, Pédale dure… ce qui ne l'empêche pas de toucher à d'autres sujet, en témoignent Le cœur des hommes et sa suite, Emmenez-moi, un road-movie hommage au chanteur Charles Aznavour, ou encore Deux vies plus une, aux côtés Emmanuelle Devos.
En 2003, il se lance dans la chanson et enregistre deux albums : Au milieu de la nuit (2003) et Dancing (2008) qui reprennent des vieux succès. Il se produit également deux fois à l'Olympia. En avril 2009, après une tournée des Enfoirés, on le retrouve sur grand écran avec Celle que j'aime où il donne la réplique à Marc Lavoine et Barbara Schultz.