A l’âge de 5 ans Isaacs chante déjà, autodidacte, il apprend seul le piano, l’orgue et le saxophone.
C’est après avoir déménagé à Memphis où il y intègre plusieurs groupes qu’il commence à enregistrer en 1962 plusieurs chansons pour plusieurs labels.
Après avoir fréquenté Otis Redding, il rencontre David Porter avec lequel il s’associe pour donner le jour à plusieurs succès comme Hold I’m Coming ou encore Soul Man.
A partir de 1967, il écrit plusieurs albums qui relancent sa carrière comme Presenting Isaacs Hayes, Hot Buttered Soul, The Isaac Hayes Movement et To Be Continued
L’année 1971 marque la consécration de Isaac puisqu’il compose le titre phare du film Shaft, qui le propulse au rayon de star puisque le tube est classé N°1 dans les années 70.
Par la suite, il enchaîne compositions de bandes originales de films, duos, productions d’albums mais aussi rôles dans des films comme Truck Turner en 1974 par exemple ou New York 1997.
Après 5 ans d’absence sur la scène musicale, il revient en 1995 en sortant deux albums, Branded et Raw and Refined.
En 1997, il accepte de faire la doublure de Chef dans la série animé South Park. Il quittera la série en 2005 pour cause de conflit avec les producteurs.
Les années 2000 marquent la nouvelle version du titre Shaft pour les besoins d’un nouvel épisode de la série et la collaboration avec l’artiste Alicia Keys.
En 2008, Isaacs meurt à son domicile à Memphis pour cause cardiaque.