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Sur Mulholland Drive, qui traverse Hollywood, Rita a un accident.
Amnésique, elle erre dans la nuit. Elle fait la rencontre de Betty, une apprentie actrice australienne naïve, venue trouver le succès. Ensembles, elle vont tenter de reconstituer le passé de Rita afin qu'elle retrouve son identité.
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Henry est fiancé avec Mary, qui accouche d'un prématuré. Le bébé, sorte de monstre enveloppé dans un bandage, ne cesse de pleurer. Mary ne le supporte plus et claque la porte, tandis qu'Henry tente de le soigner et se met à rêver à la Dame dans le Radiateur. A son réveil, il tue le monstre et rejoint sa bien-aimée.
Dijon, un illusionniste, abandonne la scène pour se consacrer à l'étude de l'hypnose. Il décide d'utiliser son pouvoir pour conduire un homme au suicide. Le jour où il veut obliger sa femme à tuer un homme, la police arrive et lors d'une poursuite dans un magasin Dijon meurt, décapité par le couperet d'une guillotine.
Un homme conclut à sa mort un pacte avec le Diable.
