Né à Palerme, en Sicile, Luigi Lo Cascio suit d'abord la voie familiale et entame des études de médecine dans le but de devenir psychiatre. C'est à ce moment qu'il décide, pour occuper son temps libre, de s'investir avec des amis comédiens dans une troupe de théâtre de rue. Ce qui était un passe-temps devient alors une réelle passion qui lui permet, en 1989, d'obtenir un petit rôle dans une adaptation d'En attendant Godot qui fait le tour de l'Italie.
Il lâche alors ses études, part pour Rome et s'inscrit à l'école "Silvio d'Amico". Dans la capitale, il accumule les rôles au théâtre, là où le remarque le cinéaste Marco Tulio Giordana. Séduit par la longueur et la mélancolie du jeune sicilien, il lui confie d'emblée un des rôles principaux des Cent pas (2000). Pari gagné puisque pour ce premier grand rôle, Luigi obtient tout simplement la récompense suprème, le prix David du meilleur acteur.
Sur les rails de la réussite, il enchaîne donc les films à succès en Italie du Plus beau jour de ma vie (2002) à Nos meilleures années (2003), nouant à chaque occasion des relations privilégiées avec ces cinéastes de la nouvelle génération que sont Cristina Comencini (qu'il retrouve en 2006 pour La Bête dans le coeur) et Marco Tulio Giordana.
Devenu un acteur respecté dans son pays et connu dans toute l'Europe, il tourne avec un des cinéastes italiens les plus chevronnés, Marco Bellocchio pour lequel il est un membre des Brigades rouges dans le beau et acclamé Buongiorno notte (2004).
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