Marcia Cross commence sa carrière au théâtre. Parallèlement, elle fait ses début sur le petit écran dans la série The Edge of Night alors dans sa 26ème saison.
Entre 1984 et 2005, Marcia Cross tourne dans les feuilletons les plus populaires de l'époque, comme Côte Ouest ou On ne vit qu'une fois. Elle fera également des apparitions dans de nombreux films qui n'ont pas forcément connu un grand succès public.
En 1992, elle intègre l'équipe de Melrose Place, feuilleton à succès dans les années 90. Au départ elle n'est engagée que pour un seul épisode, mais son personnage de médecin déséquilibré ne laisse pas indifférent, et elle signe pour plusieurs saisons. En 1997, Marcia Cross lassée, quitte la série. Parallèlement à son rôle dans Melrose Place, elle suit des études de psychologie à l'Université d'Antioch en Californie. Une fois son diplôme obtenu, elle décroche un rôle récurrent dans la série Everwood, qui connaîtra un grand succès aux Etats-Unis. Au bout d'un an, elle quitte le casting.