C'est au lycée Pasteur de Neuilly-sur-Seine que sa vocation prend forme avec la rencontre de ses futurs partenaires de comédie : Thierry Lhermitte, Christian Clavier ou encore Gérard Jugnot. Ils forment ensemble La troupe du Splendid et jouent avec succès des sketches de café-théâtre et des pièces qu'ils écrivent eux-mêmes, notamment Amours, coquillages et crustacés, Bunny's bar et Le Père Noël est une ordure. Dans un premier temps, ils se produisent dans un garage reconverti en café théâtre à Montparnasse avant de créer leur propre théâtre rue du Faubourg St Martin. Michel Blanc fait alors sa première apparition au cinéma dans Que la fête commence de Bertrand Tavernier en 1974, enchaînant ensuite les seconds rôles comme dans Le Locataire en 1976.
Mais c'est surtout en portant à l'écran les pièces de théâtre du Splendid que Michel Blanc connaît le succès avec les autres membres de la troupe. Et les succès que rencontrent Les Bronzés et sa suite Les Bronzés font du ski - deux classiques dans leur genre, et surtout dans le coeur des Français - ne font qu'accroître sa popularité. Dès lors, le comédien travaille comme scénariste, une activité qu'il ne cesse d'exercer en collaborant avec le réalisateur Patrice Leconte sur les films Ma femme s'appelle reviens et Viens chez moi, j'habite chez une copine (1981). En tant qu'acteur il devient très vite populaire avec des rôles de ratés râleurs, comme dans Circulez y'a rien à voir (1983) par exemple.
Avec Papy fait de la résistance, il joue une des dernières fois avec ses amis de la troupe du Splendid avant que celle-ci ne se sépare et que chacun même une carrière de son côté. Toujours dans ce registre, il joue dans son premier film en tant que réalisateur en 1984, Marche à l'ombre qui est un énorme succès. Il surprend le public en interprétant avec Gérard Depardieu un couple d'homosexuels dans Tenue de soirée (1986) sous la direction de Bertrand Blier, un réalisateur qu'il retrouvera pour Merci la vie.
Il a su encore changer de registre avec Mr Hire, en 1989, avant de se glisser dans la peau d'un communiste épurateur dans Uranus en 1990. Dans les années 90 il se consacre à la réalisation, signant les comédies de moeurs Grosse Fatigue (1993) et Embrassez qui vous voudrez (2001) ainsi que Mauvaise passe, en 1999, où il suit d'un oeil clinique la descente aux enfers d'un professeur de littérature.
Il s'est encore vivement fait remarquer avec Je vous trouve très beau, la comédie de Isabelle Mergault. En 2005, suite aux incessantes demandes des spectateurs, il refonde avec ses acolytes la troupe du Splendid et nous offre un troisième opus de la saga des Bronzés, Les Bronzés, amis pour la vie. Le film est un des cartons de l'année mais reste largement honni par une partie des spectateurs et des critiques pour sa médiocrité artistique, son opportunisme et sa campagne de promotion au rouleau compresseur.
Nous le retrouvons en 2007 à l'affiche du film de André Téchiné, Les témoins, qui traite avec rigueur du sida et de l'ignorance perçue par tout le monde au début de la découverte de la maladie, ainsi que dans Le deuxième souffle d'Alain Corneau. Toujours à cheval entre cinéma d'auteur et comédies populaires, il poursuit sa traversée des lignes du cinéma français avec La Fille du RER d'André Techiné en 2009 et Une petite zone de turbulences d'Alfred Lot, en 2010.
En 2011, il joue dans L'exercice de l'Etat de Pierre Shoeller, ce qui lui vaut d'être récompensé par le César du meilleur second rôle masculin en 2012.