Pierre Santini débute au TNP de Vilar et chez Jacques Lecoq. Après de nombreux rôles au théâtre et à la télévision, il fonde sa première compagnie en 1975 et monte Rashomon d'après Akutagawa Ryunosuke.
Au cinéma il a collaboré avec de grands réalisateurs comme Claude Chabrol dans une Partie de Plaisir, Nadine Trintignant dans le Voyage de Noces ou encore Claude Lelouch avec dans le premier volet de sa trilogie Le genre humain : Les Parisiens.
En 1983, il crée le TBM, Théâtre des Boucles de la Marne, à Champigny.
Pierre Santini est surtout connu du grand public pour ses rôles dans de nombreux feuilletons, séries et téléfilms français comme Navarro, commissaire Moulin ou une femme d'honneur.
