Simon est né le 5 Mars 1962 dans le Val-d'Oise (France).
Il passe son enfance au Liban, puis part à Los Angeles où il intègre bientôt une compagnie théâtrale arménienne. De retour à Paris en 1985, il entre au Théâtre du Soleil d'Ariane Mnouchkine et investit les planches : il joue dans les pièces L'Histoire terrible mais inachevée de Hélène Cixous, Les Atrides, Iphigénie à Aulis d' Euripide et Les Euménides d' Eschyle. En 2001, il joue dans Une bête sur la Lune de Richard Kalinoski, qui évoque les conséquences du génocide arménien. C'est avec cette pièce qu'il se fait vraiment un nom et qu'il obtient le Molière du meilleur comédien.
Côté cinéma, c'est avec Cédric Klapish qu'il fait ses premières armes: Ce qui me meut (1989) Poisson rouge (1994) et Chacun cherche son chat en 1996. Les 2 hommes se retrouvent en 2003 sur le film Ni pour, ni contre (bien au contraire). En 1997, il joue les petites frappes dans J'irai au paradis car l'enfer est ici. Il incarne un repris de justice dans Dans tes rêves (2005), puis les caïds dans Les Mauvais joueurs la même année. En 2002, il joue dans le film arméniens Ararat d'Atom Egoyan puis Aram de Robert Kéchichian en 2005. Dans Un monde presque paisible de Michel Deville, il tient l'un des rôles principaux puis il incarne Mehdi Ben Barka, le célèbre opposant marocain dans J'ai vu tuer Ben Barka puis son farouche ennemi le général Oufkir dans L'Affaire Ben Barka en 2007.
Simon Abkarian commence également à élargir son champs d'action dans le monde entier. En 2003, il apparaît dans La Vérité sur Charlie de Jonathan Demme, Yes de Sally Potter avec Joan Allen en 2006, et Casino Royale où il a pour partenaire Daniel Craig en James Bond. En 2007, il tourne La Bombe Humaine de Laurent Touil-Tartour, Petites révélations de Marie Vermillard. Il apparaît également dans Détention secrète et Khamsa.
On le retrouve dans Le chant des mariées en décembre 2008, puis qulequs mois plus tard dans L'armée du crime de Guédiguian.
