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Shifu annonce à Po qu'il doit devenir le nouveau Chef Spirituel, et ainsi laisser sa place à un autre Dragon Guerrier. Cette nouvelle ne plaît pas du tout au panda, qui s'épanouissait dans ce rôle de protecteur. Avant de léguer son Bâton de la Sagesse à un autre, il doit accomplir une dernière mission, soit empêcher la Caméléonne, une sorcière pouvant se métamorphoser en n'importe quelle créature, d'étendre son pouvoir jusqu'à la vallée de la Paix. Il sera aidé dans sa tâche par Zhen, une renarde rusée et une habile voleuse, qui sait où se cache le lézard machiavélique.
Célèbre pour avoir sauvé le concours de Miss USA, l'agent du FBI Gracie Hart a fini par accepter une nouvelle mission: représenter le visage du FBI dans des talk-shows. Apprêtée et stylée, elle prend son rôle très au sérieux. Mais sa nature première reprend le dessus lorsque sont kidnappés son amie Cheryl et le présentateur vedette Stan Fields...
