Né à Loma Linda, en Californie, Matthew Modine fait ses débuts cinématographiques dans Baby, it's you de John Sayles.
Il est ensuite choisi par Robert Altman pour être l'un des jeunes soldats de la version cinéma de Streamers, adapté de la pièce à succès de David Rabe. Depuis, Matthew Modine a travaillé avec plusieurs autres célèbres metteurs en scène, dont Alan Parker pour Birdy, Stanley Kubrick pour The Full Metal Jacket, Alan Pakula pour Les enfants de l'impasse, Jonathan Demme pour Veuve masi pas trop, pour lequel il fait une incursion dans le registre de la comédie, John Schlesinger pour Fenêtre sur Pacifique, où aux côtés de Melanie Griffith, il est tourmenté par Michael Keaton...
Il tourne à nouveau sous la direction de Robert Altman dans sa comédie dramatique Short Curts, pour lequel il partage avec les autres acteurs un Golden Globe collectif.
Matthew Modine a joué ensuite dans Wind de Caroll Ballard, Equinox d'Alan Rudolph, Les leçons de la vie de Mike Figgis, Fluke de Carlo Carlei, L'île aux pirates de Renny Harlin, The blackout d'Abel Ferrara, Une vraie blonde de Tom DiCillo, L'enfer du dimanche d'Oliver Stone, ou encore Funky Monkey de Harry Basil.
Il a par ailleurs été cité à l'Emmy et au Golden Globe pour sa performance dans le téléfilm "Les soldats de l'Espérance", au Golden Globe pour "What the deaf man heard" et a remporté le Golden Satellite Award pour "Flowers for Algernon".
Parallèlement à sa carrière d'acteur, Matthew Modine a coréalisé avec Todd Field un court métrage, "When i was a boy" qui a remporté plusieurs prix dans différents festivals internationaux.
Il a depuis dirigé les courts "Smoking" et "Ecce Pirate" et If... Dog...Rabbit...
Le 3 août 2005 il est à l'affiche du second opus du film de Louis Le Terrier, Le transporteur 2.
Le 21 décembre 2005 il est à l'affiche de Mary de Abel Ferrara.
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