Né à Loma Linda, en Californie, Matthew Modine est le benjamin d'une famille de sept enfants. Il passe son enfance à suivre les déplacements incessants de son père, contraint par son travail à déménager entre la Californie et l'Utah. Après des études movuementés, il décide finalement de se rendre à New York pour étudier le travail d'acteur auprès de la célèbre Stella Adler.
Il fait ses débuts au cinéma en 1983, dans Baby, it's you de John Sayles. Ce coup d'essai attire l'attention de nombreux réalisateurs dont Robert Altman, qui lui confie un rôle de choix dans Streamers la même année. Mais le vrai départ de sa carrière intervient en 1984, avec Birdy d'Alan Parker, où il joue un jeune traumatisé par la guerre du Vietnam.
La guerre semble d'ailleurs le poursuivre puisqu'elle lui procure le second rôle marquant de ses débuts, celui de "Guignol" dans Full Metal jacket de Kubrick (1987). Ecléctique et curieux, il mène ensuite sa carrière entre cinéma d'auteur (Short Cuts de Robert Altman, The Blackout d'Abel Ferrara) et excursion dans des productions de divertissement plus ou moins réussies (L'île aux pirates en 1995).
A l'aise aussi bien dans le registre de l'angoisse (le thriller Fenêtre sur Pacifique en 1990) comme dans la comédie légère (Veuve mais pas trop en 1988, Une vraie blonde en 1997), il aime surtout s'employer à des compositions de personnages toumentés, proche de la rupture comme il le prouve dans ses incursions chez Ferrara, ou avec L'Enfer du dimanche d'Oliver Stone (1999).
Réalisateur à ses heures il s'est également essayé au court ("When I was a boy") et au long-métrage derrière la caméra (Smoking en 1994, If... Dog... Rabbit en 1999). Il a également une belle carte de visite à la télévision, dans des téléfilms comme dans des séries de qualité ("Weeds", "The West wing")
De plus en plus rare sur grand écran depuis la fin des années 90, Matthew Modine se contente de participer à des blockbusters internationaux (Le Transporteur II) ou de collaborer avec ces cinéastes favoris, comme Abel Ferrara, qu'il retrouve à l'affiche de Mary en 2005.
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