Lilo, une excentrique petite hawaiienne, adopte ce qu'elle pense être un chien errant, qu'elle baptise Stitch. Elle ignore en fait que Stitch est le fruit d'une expérience génétique extraterrestre, un modèle de destruction qui a préféré échapper à ses créateurs. Ce duo dévastateur va quelque peu perturber la tranquille vie hawaiienne...
En récompense de leur aide, Lilo, Stitch, Jumba et Pleakley sont envoyés dans quatre coins de paradis de la galaxie. Le Dr Hamsterviel s'évade alors de prison et force Jumba à créer Leroy, le jumeau maléfique de Stitch, qui est ensuite cloné pour former une armée. Lilo rassemble Stitch et leurs amis pour faire face. Ils découvrent dans l'adversité que le lien qui les unit est plus fort que tout.
Lilo et Stitch coulent des jours heureux auprès de leurs fidèles compagnons d'aventure. Mais c'est sans compter sur les desseins diabolique du docteur Jacques von Hamsterviel, ancien associé de Jumba qui est le créateur de Stitch. En effet, Hamsterviel veut posséder toutes les expériences de Jumba semblables à Stitch. Un jour, Jumba est enlevé et Lilo et Stitch vont tout faire pour le sauver, même jusqu'à réveiller l'une des instables expériences de Jumba…
Cette nouvelle famille recomposée vit heureuse sous le signe de Ohana : mais les problèmes ne sont jamais bien loin. Lilo se lance dans un concours de danse hawaïenne, une discipline dont sa mère était championne. Mais son manque de talent et les moqueries de ses camarades vont rendre les choses bien difficiles. De son côté, Stitch est très inquiet. Il fait de terribles cauchemars qui le révèlent sous ses plus mauvais côtés et son niveau de gentillesse baisse dangereusement. Les deux amis devront unir toutes leurs forces pour se sortir de ces mauvais pas mais heureusement, l'esprit d'Elvis veille sur eux.