Billy Howle est né à Stoke-on-Trent, en Angleterre, de parents tous deux dans l'enseignement : sa mère était professeure et son père enseigne à l'université de Kent. Il est le deuxième de quatre garçons. Son frère aîné, Sam, est graphiste. Malgré les origines académiques de ses parents, Billy a déclaré qu'il n'était pas intéressé par des études supérieures. Il a préféré travailler au théâtre Stephen Joseph local, participant à des projets communautaires mêlant danse et théâtre. Après une année d'école de théâtre, il s'est inscrit à la prestigieuse Bristol Old Vic Theatre School, dont il a obtenu son diplôme en 2013. Après avoir joué dans « La Petite Sirène » à Bristol, sa prochaine apparition sur scène l'a mené à New York, à la Brooklyn Academy of Music, aux côtés de Lesley Manville dans la mise en scène de Richard Eyre de « Les Revenants » d'Henrik Ibsen. Un an plus tard, il a retrouvé Bristol Old Vic, le metteur en scène et Mme Manville pour une production intense de « Un long jour se termine » en compagnie de Jeremy Irons – un autre ancien de Bristol Old Vic –, Hadley Fraser et Jessica Regan, tenant admirablement son rôle face à ses partenaires plus expérimentés. Après quelques petits rôles à la télévision, le premier rôle principal substantiel de Billy lui est venu avec le thriller criminel jeunesse Glue en 2014, où il ouvre la première scène de manière mémorable en dégringolant nu sur des tas de grain dans une grange. En 2016, il apparaît dans un autre thriller criminel, Le Témoin à charge, dans le rôle du défendeur accusé d'avoir tué sa riche bienfaitrice. Entre-temps, il avait tourné ses premières tentatives au cinéma : Sur la plage de Chesil et La Mouette d'Anton Tchekhov, tous deux aux côtés de Saoirse Ronan, ainsi que Le Sens d'une fin.