Vedette et monstre du film culte « Slither », Brenda James a débuté comme actrice de publicités dans les années 1980 à Los Angeles. Elle a été engagée comme actrice régulière dans l'une des toutes premières sitcoms du câble, « Safe at Home », sur le réseau de Ted Turner. Brenda a passé des décennies à jouer des rôles d'invitée, comme la meurtrière enceinte dans « The Practice », ou à crier dans des films d'horreur comme « Cutting Class », où elle a joué aux côtés de Brad Pitt dans sa première production cinématographique. Non seulement Brenda James a incarné la « Brenda Blob » pour James Gunn, mais elle a également travaillé dans la série de boys band MTV « 2Gether » en tant que gestionnaire louche, Liz Porter, produite et écrite par Brian Gunn et Mark Gunn. Tourner en Europe en tant qu'Agnès dans « Agnès de Dieu » a été l'un des moments forts de sa carrière, tout comme être l'inspiration dans « Jeux de Patriotes » pour que Harrison Ford retrouve un souvenir crucial qui transforme l'intrigue de toute la conclusion du film. Les années 2000 ont propulsé Brenda James dans le genre de la science-fiction, où elle a joué le Dr Katie Brown, l'intérêt amoureux horticole du personnage de Rodney McKay incarné par David Hewlett. Elle a travaillé aux côtés d'Anthony Michael Hall et d'Ally Sheedy dans les épisodes cliffhanger inspirés du « Petit-Déjeuner des champions » de « The Dead Zone ».
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