Née dans le Bronx à New York, Buono a grandi dans une famille de la classe ouvrière et a décidé très jeune de faire de l'acting sa vocation. À 11 ans, elle a démontré son attachement à l'éthique du travail familiale en répondant à une annonce de casting pour « Spookhouse » de Harvey Fierstein et en décrochant le rôle, sans l'aide de sa famille ni d'aucun adulte. Buono a commencé à obtenir des rôles à la télévision et sur les scènes new-yorkaises durant son adolescence et ses débuts de vingtaine, et a reçu une nomination aux Emmy Awards dans la catégorie Daytime pour son rôle de jeune victime d'abus sexuels dans Abby, My Love (1991), diffusé dans le cadre de la série CBS Schoolbreak Special (1984). Elle a rapidement accédé à des rôles secondaires dans Waterland (1992) de Stephen Gyllenhaal, aux côtés de Jeremy Irons et Ethan Hawke ; dans le rôle d'une immigrée clandestine dans The Cowboy Way (1994), avec Woody Harrelson et Kiefer Sutherland ; et dans la comédie indépendante très appréciée Kicking and Screaming (1995) de Noah Baumbach, qui l'a réunie avec son partenaire de « Abby, My Love », Josh Hamilton. Tout en poursuivant sa carrière d'actrice, Buono a également obtenu son diplôme de l'université Columbia avec une double spécialisation en anglais et sciences politiques en 1995, qu'elle a complétée en seulement trois ans.
Après ses études, Buono s'est concentrée largement sur des rôles de caractère dans les films indépendants et à la télévision. Elle a incarné l'épouse et confidente du gardien de prison Robert Sean Leonard, qui servait de lien auditif pour le criminel monstrueux des années 1930 Carl Panzram (James Woods) dans Killer: A Journal of Murder (1995), avant de jouer une cantatrice maladroite amoureuse d'un jeune homme (Gibson Frazier) aux affectations de l'époque du jazz dans le film décalé Man of the Century (1999). Elle a bientôt ajouté des crédits derrière la caméra à son CV en expansion, notamment en tant que scénariste et réalisatrice du court-métrage Baggage (1997), avec Liev Schreiber et Minnie Driver, et a servi de coproductrice et actrice principale de la comédie Two Ninas (1999), sur deux femmes portant le même prénom (Buono et Amanda Peet) qui tombent amoureuses d'un homme très malchanceux. Elle continue d'écrire et a coécrit « When the Cat's Away » (1999) avec Brad Anderson, et a écrit une adaptation du premier roman de F. Scott Fitzgerald, « This Side of Paradise ».
Les crédits cinématographiques de Buono sont devenus plus obscurs au tournant du millénaire - les cercles des cinémas d'art et essai et des festivals de cinéma ont découvert le drame lesbien Chutney Popcorn (1999), Attention Shoppers (2000), Happy Accidents (2000) avec Marisa Tomei et Vincent D'Onofrio. Elle s'est bientôt tournée vers la télévision pour une plus large exposition, qu'elle a obtenue grâce à des rôles secondaires dans des séries prestigieuses comme Third Watch (1999) et The Sopranos (1999). En 2007, elle a rejoint la distribution de la série culte The Dead Zone (2002) (USA, 2002-2007) dans le rôle du shérif Anna Turner, qui enquête sur la mort de son prédécesseur (Chris Bruno).
Pendant cette période, Buono a maintenu sa carrière au cinéma dans des films aussi variés que Hulk (2003) d'Ang Lee, où elle incarnait la mère de David Banner, tuée par sa rage génétiquement induite, et Beer League (2006), l'intérêt amoureux maladroit d'Artie Lange. En 2010, elle a joué le rôle de la mère divorcée de Kodi Smit-McPhee dans Let Me In (2010), le remake américain très acclamé du film de vampires suédois Let the Right One In (2008). Cette même année, elle a décroché son rôle le plus vu à ce jour dans Mad Men (2007), incarnant la Dre Faye Miller. Pour ces efforts, Buono a reçu une nomination aux Emmy Awards pour Meilleure actrice invitée dans une série dramatique en 2011.
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