Elle est entrée dans l'esprit du spectateur, en 1988, pour ne plus jamais en sortir. C'est cette année-là, en effet, qu'Etienne Chatiliez lui offre le rôle de Thérèse, la bonne des Le Quesnoy, dans La vie est un Long Fleuve Tranquille. Si le film est un véritable réservoir à citations rigolardes et à personnages devenus cultes, ce sera pourtant Catherine Jacob qui, en une seule scène, tire tout le film à elle en jurant, enceinte jusqu'aux yeux, qu'elle n'a pourtant jamais touché à un homme. Elle obtiendra d'ailleurs pour ce premier rôle le César du Meilleur Espoir Féminin en 1989.
Chatiliez, reconnaissant et conscient du potentiel comique de la dame, lui offrira dès lors un rôle dans chacun de ses films : elle sera ainsi la nièce esthéticienne de Tatie Danielle, film pour lequel elle sera nominée pour le César 1991 du meilleur Second Rôle féminin, ou Madame André dans Le Bonheur est dans le pré.
Depuis, la comédie française ne la lâche plus, de La soif de l'Or de Gérard Oury à XXL de Ariel Zeitoun, des Grands Ducs de Patrice Leconte à Mon père ce héros de Gérard Lauzier, Catherine Jacob mène d'une main de maître sa carrière parsemée de récompenses et nominations. Ainsi elle sera une nouvelle fois nominée aux César 1992 et 1995 du Meilleur Second Rôle Féminin pour ses rôles dans Merci la vie de Bertrand Blier et Dieu que les femmes sont amoureuses de Magali Clément, elle obtiendra le Prix Spécial du jury au Festival de Cognac 1994 pour Les braqueuses de Jean-Paul Salomé. Son physique généreux et sa féminité exacerbée, qu'elle assume avec délice, en font une actrice hors normes, loin des clichés du genre.
Physique qu'elle met génialement en avant dans son tout dernier film sorti sur les écrans le 7 novembre 2001 J'ai faim !!! de Florence Quentin. Elle y interprète le rôle de Lily, une gentille fleuriste, qui tente le tout pour le tout afin de reconquérir le cur de l'homme de sa vie et suivant les conseils diététiques de ses bonnes copines s'enfonce un peu plus chaque jour dans la déprime. Rôle de composition pour Catherine Jacob qui arbore ses rondeurs et sa gaîeté de vivre envers et contre les diktats de la mode.
Après avoir joué en 2006 dans Les Aristos de Charlotte de Turckheim, et le film très belge Dikkenek, elle enchaîne 2 ans plus tad avec 48h par jour et Les Hauts murs.
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