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Depuis sa plus tendre enfance, Henry Hill, né d'un père irlandais et d'une mère sicilienne, veut devenir gangster et appartenir à la Mafia. Adolescent dans les années cinquante, il commence par travailler pour le compte de Paul Cicero et voue une grande admiration pour Jimmy Conway, qui a fait du détournement de camions sa grande spécialité. Lucide et ambitieux, il contribue au casse des entrepôts de l'aéroport d'Idlewild et épouse Karen, une jeune Juive qu'il trompe régulièrement. Mais son implication dans le trafic de drogue le fera plonger...
Au début du XVIIIè siècle, le frère Gabriel fonde la mission ''San Carlos'' sur le territoire des Indiens Guaranis. Son destin croise celui de Rodrigo Mendoza, un trafiquant d'esclaves. Pour expier le meurtre de son frère, ce dernier reviendra vers le missionaire, qu'il soutient contre l'Eglise de Rome et défend des troupes espagnoles.
