En 1963, lorsque Syd Barrett rejoint Roger Waters, Nick Mason et Rick Wright pour fonder Pink Floyd, David Gilmour commence à jouer avec les groupes Jokers Wild, puis Bullitt (une émanation de Jokers Wild également connue un temps sous le nom de Flowers), avec lequel il tournera en Espagne et en France en 1967.David Gilmour rejoint Pink Floyd en 1968, en renfort de Syd Barrett, dont le comportement devient alors de plus en plus hiératique. Syd Barrett va quitter le groupe quelques mois plus tard, en proie à de graves troubles mentaux. David Gilmour le remplace en tant que guitariste et chanteur. Il va énormément contribuer au succès mondial de Pink Floyd durant les années 70 mais, à la fin de la décennie, Roger Waters domine de plus en plus la formation, et la relation entre les deux musiciens se détériore. David Gilmour publie son premier album solo en 1978. Un des titres qu’il n’exploite pas à l’époque deviendra le classique de Pink Floyd, omfortably Numb. En 1985, Roger Waters quitte Pink Floyd en annonçant que le groupe est mort mais David Gilmour décide de prendre les opérations en main.A Momentary Lapse Of Reason, un nouvel album de Pink Floyd, avec Nick Mason et Rick Wright, paraît en 1987, suivi d’une tournée mondiale. La sortie, en 1994, de The Division Bell, dernier album studio du groupe à ce jour, a également précédé une tournée mondiale de 100 dates.En 1996, Pink Floyd est honoré au Rock And Roll Hall Of Fame américain et, en 2005, au Rock And Roll Hall Of Fame anglais. En 2005 également, contre toute attente et parce que la cause est trop belle, Pink Floyd se reforme pour un concert exceptionnel dans le cade du live 8 à Hyde Park (Londres). Considérée comme un des temps forts de la journée, la prestation du groupe va générer une explosion des ventes de la compilation Echoes : The Best Of Pink Floyd dont David Gilmour tient à redistribuer tous les profits à des organisations caritatives. Il incite aussi les autres artistes présents, dont les ventes ont pu bénéficier du concert, à en faire autant.Découvreur de talents, David Gilmour a joué un rôle crucial dans le lancement des carrières de Kate Bush et Dream Academy. Il a accompagné et produit (et même mixé le son en concert !) un nombre considérable d’artistes majeurs parmi lesquels Roy Harper, Bryan Ferry, Robert Wyatt, Hawkwind, Paul McCartney, Ringo Starr, Sam Brown, Jools Holland, Grace Jones, Tom Jones, Elton John, Arcadia, Propaganda, Pete Townshend, The Who, Supertramp ou Warren Zevon. En 1999, David Gilmour a joué sur l’album rock’n’roll de Paul McCartney, Run Devil Run, ainsi qu’aux concerts qui ont suivi, et notamment à celui donné au mythique Cavern Club de Liverpool.
