Après avoir été successivement archiviste, assistant monteur et directeur du département des inserts, il poursuit son apprentissage de metteur en scène en travaillant de manière fort singulière sur le montage de courtes séquences narratives destinées à des oeuvres clés de cette firme, en tête desquelles nous pouvons citer Les Fantastiques années 20, Gentleman Jim et Une femme dangereuse de Raoul Walsh. Par leur efficacité et leur rythme, elles donnent déjà une idée précise de ce que sera le style de Don Siegel.Parallèlement à ce travail de montage, le futur grand maître de la série B est engagé comme réalisateur adjoint sur plus de 40 réalisations Warner et se voit confier la responsabilité de scènes d'action dans Sergent York, Passage to Marseille et L’intrigante de Saratoga.C’est avec un thriller Le Verdict qu'il aborde le long métrage en 1946. Parmi ses oeuvres marquantes signalons : Les Révoltés de la cellule 11, description quasi documentaire de l'univers carcéral, Ici Brigade criminelle, un film noir dans la tradition du genre, L’Invasion des profanateurs de sépulture, un des classiques du cinéma fantastique, L’Ennemi Public, portrait inhabituel d'un gangster notoire, Baby Face Nelson, À bout portant, remake original des Tueurs, Les Proies et Le Dernier des géants.Maître souvent cité en référence par un de ses acteurs fétiches, le grand Clint Eastwood, il a également réalisé quelques films polémiques, entré depuis dans l'histoire du cinéma comme le culte Inspecteur Harry, véritable maître-étalon du polar urbain 70's.
