Greg Sestero a grandi dans la région de la baie de San Francisco. Élevé dans un environnement d'influence européenne, Greg parle couramment le français et l'anglais. Il a beaucoup voyagé dans sa jeunesse et possède la double nationalité franco-américaine.
À 17 ans, Greg a signé un contrat avec une agence de talents prestigieuse de San Francisco. La même année, il s'est envolé pour Milan et Paris afin de travailler pour des créateurs tels que Giorgio Armani et Gian Franco Ferre. De retour en Californie, Greg s'est concentré sur sa carrière d'acteur. Il a commencé ses études à l'American Conservatory Theatre de San Francisco. À 18 ans, il a décroché son premier rôle dans la série à succès de CBS Nash Bridges (1996). S'en est suivi un rôle dans le film nominé aux Golden Globes Patch Adams (1998) aux côtés de Robin Williams, également originaire de San Francisco. Peu après, Greg a été signé par Iris Burton, une agent hollywoodienne réputée, ce qui a motivé son déménagement à Los Angeles.
Sestero a tenu l'un des rôles principaux dans le film devenu culte The Room (2003), qui s'est construit une réputation internationale comme le meilleur pire film jamais réalisé.
En 2013, Sestero a écrit un livre intitulé The Disaster Artist, où il revient sur son expérience lors du tournage du film et sa collaboration avec son énigmatique réalisateur Tommy Wiseau. Le livre est devenu un best-seller acclamé par la critique. En février 2014, l'ouvrage a été acheté pour être adapté au cinéma par les superstars hollywoodiennes James Franco et Seth Rogen.
