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A bord du vol Dallas-Miami, Lisa découvre la machination orchestrée par son voisin de siège, le charmant Jackson. Ce dernier a pour but de tuer le Directeur Adjoint à la Sécurité du Territoire, et Lisa est appelée à jouer un rôle clé dans cet attentat. Si elle refuse de coopérer ou si elle le trahit, son père sera alors abattu.
Brillant profiler du FBI, Will Graham est parvenu à arrêter le Dr Hannibal Lecter, le tueur anthropophage, au prix de bien des sequelles psychiques. On le tire de sa retraite car lui seul pourrait démasquer un tueur de la pleine lune. Mais pour y parvenir, Graham va avoir besoin du brillant esprit criminel de son terrifiant ennemi : Lecter.
