Tournant dans des publicités, Jenna Elfman a 26 ans quand elle décroche le rôle de Dharma Freedom Finklestein Montgomery pour la sitcom Dharma et Greg, créée par Dottie Dartland et Chuck Lorre. Pendant 5 saisons, la série fait les beaux jours de la chaîne ABC et l'actrice y décroche un Golden Globe pour son interprétation.
Il faut attendre En direct sur Edtv de Ron Howard, avec Matthew McConaughey, pour que l'actrice dépasse la notoriété du petit écran. En 2000, Edward Norton fait appel à elle pour jouer le rôle d'Anna Riley dans Au nom d'Anna, son premier film en tant que réalisateur. En 2003, Joe Dante l'intègre à son casting pour Les Looney Tunes passent à l'action : l'actrice joue aux côtés de Brendan Fraser et... Bugs Bunny ou encore Daffy Duck!
Depuis, elle a produit Touched en 2005.
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