Maïwenn Le Besco est remarquée par Antoine Vitez qui lui confie un rôle dans Hippolyte de Garnier. Les rôles s'enchainent alors : elle joue sous la direction de Daniel Mesguich, avant de participer aux représentations d'une pièce de Marivaux et d'une autre de Kafka, Le terrier. Très vite, elle est happée par le cinéma : elle tourne dans L'année prochaine si tout va bien de Jean-Loup Hubert, avec Isabelle Adjani, Thierry Lhermitte et Marie-Anne Chazel. Jean Becker lui confie le rôle d'Éliane enfant dans L'Été meurtrier, où elle donne la réplique à Michel Galabru. On la voit aussi à la télévision notamment dans La famille Ramdane. On la trouve aussi à l'affiche de Lacenaire, aux côtés de Daniel Auteuil et dans La Gamine, où elle partage l'affiche avec Johnny Halliday. Petit passage par les Etats-Unis : elle interpréte ainsi le légendaire personnage de la Diva Plavalaguna dans Le Cinquième élément de Luc Besson. Retour à la scène : elle écrit une pièce, Le Pois chiche, qu'elle interprète seule. Le résultat est un beau succès populaire et critique qui lui donne un nouvel élan. On la retrouve dans Haute tension, le film d'horreur d'Alexandre Aja, qui devient rapidemment un gros succès aux États-Unis, puis dans Le Courage d'aimer de Claude Lelouch. Poursuivant son activité de scénariste, Maïewenn Le Besco écrit son premier court-métrage I'am an actrice, interprété par sa fille Shanna Besson, la fille qu'elle a eue avec Luc Besson.Elle réalise son premier long métrage, Pardonnez-moi, qui sort en France en novembre 2006, qu'elle écrit et produit et dont elle tient le rôle principal : Violette. Au début du mois de janvier 2009 sort son deuxième film : Le bal des actrices. En 2011 elle signe Polisse : le film est un succès public et professionnel. Nommé 10 fois aux César 2012, il remporte 2 prix, le César du Meilleur montage et celui du Meilleur jeune espoir féminin pour l'actrice Naidra Ayadi.
