Né à Chicago en 1952, Mandy Patinkin est diplômé de la Kenwood High School de Chicago en 1970.
D'origine juive, doué d'un talent vocal rôdé par des exercices de chant à la synagogue, l'acteur se prête au jeu de la comédie musicale de Broadway. En 1979, il décroche le rôle de Che Guevara pour Evita, rôle qui lui permet d'obtenir un Tony pour sa performance. Dès lors, le cinéma s'intéresse à cet acteur à la carrure impressionante : on le voit dans Yentl, Ragtime et, surtout, dans Princess Bride. Ce dernier film, réalisé par Rob Reiner, lui offre une plus grande notoriété au travers du personnage Inigo Montoya, attachant escrimeur qui désire venger la mort de son père.
Alors qu'il enchaîne les reprséentations à Broadway, Mandy Patinkin trouve l'occasion de se faire remarquer à la télévision avec Chicago Hope, grande rivale d' Urgences. Pour sa performance dans le rôle du Dr Jeffrey Geiger, il décroche un Emmy. Il quitte la série pour y revenir lors de la dernière saison. La télévision lui sourit puisque, suite à ses apparitions dans Dead like me, il se voit confier la vedette de la série Esprits criminels où il joue le profiler Jason Gideon.
Il trouve parfois le temps de visiter les plateaux de tournage du 7eme art, comme pour le western Appaloosa (2007) de Ed Harris.
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