Né à Boulogne-Billancourt, dans un milieu aisé (père architecte, mère décoratrice), Manuel Blanc se découvre très tôt une vocation boulimique pour les arts après avoir joué dans une pièce de théâtre scolaire. Il multiplie alors les expériences dans différents ateliers, tourne des films amateurs en super 8 et écrit bon nombre de scénarii. A sa majorité il se fixe et décide de devenir acteur.
En 1988, il intègre donc le Cours Florent puis l'école de la rue Blanche où il fait ses gammes d'acteur débutant. Sa progression est fulgurante et André Techiné lui offre logiquement le premier rôle masculin dans J'embrasse pas, en 1991, où il interprète un jeune provincial désireux de devenir acteur mais qui perd progressivement toutes ses illusions une fois le pied mis en terre parisienne. Avec ce personnage doux-rêveur, fragile et sensble qui s'écrase sur le miroir aux alouettes, il obtient le César du meilleur espoir masculin en 1992.
Dès lors, Manuel croule sous les propositions et passe d'un registre à l'autre avec plus ou moins de bonheur. Fils de bourgeois rigide dans le polar austère de Jacques Deray, Un Crime, il obtient le prix Jean Gabin en 1994 pour ses prestations successives dans Des Feux mal éteints (Serge Moati) et Lou n'a pas dit non d'Anne-marie Miéville. A chaque fois sa faculté à mettre en relief les complexités de ses personnages fait merveille.
Soucieux de plonger dans des univers singuliers, il apparaît moins au cinéma, mais choisit chacun de ses rôles avec précision, évoluant sans complexe du cinéma de Laurent Bouhnik (1999 Madeleine, en 1999) au oeuvres poétiques de Werner Schroeter (Deux2002). Régulièrement appelé par Moati pour des téléfilms historiques ("Mitterrand à Vichy") il se dépense sans compter pour le théâtre de puis le début des années 2000, dans des pièces de John Ford ou, récemment, dans "Journal Secret" de Pouchkine.
Au cinéma, malgré quelques incursions dans les fresques populaires (Beaumarchais, l'insolent, 1996) il reste, comme à ses débuts, familier d'oeuvres en marge comme Exes de Martin Cognito (2006) ou Avant qu'il ne soit trop tard de Laurent Dussaux, en 2005.
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